メディシノバ『MN-166(イブジラスト)のアルツハイマー病等の神経変性疾患に対する新たな研究成果(ジャーナル:BBRC)前編上:異常タンパク質の凝集』

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生化学および生物物理学を専門とする科学ジャーナルであるBBRC(Biochemical and Biophysical Research Communications)において、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患に対するイブジラストの新たな研究成果が報告されました。

神経炎症は中枢神経損傷や脳損傷、そして神経変性にも関わりを持ちますが、神経変性疾患に対しては、異常タンパク質の凝集によって生成される毒性が主要な要因と考えられています。

特にアルツハイマー病やALSの顕著な特徴は、中枢神経系におけるTDP-43(TAR DNA結合タンパク質43)及びSOD1を含む同神経疾患に関連するタンパク質の凝集です。

そのため、同研究は神経変性疾患の主要原因の一つとして認識されているTDP-43やSOD1などを含む「異常タンパク質の凝集」に焦点を当てており、イブジラストによる凝集した異常タンパク質の排泄促進効果を多方面から測定することで、イブジラストの同疾患に対する効果を検証しています。

 

<用語解説>

・TDP-43
2006年にTDP-43がALSや前頭側頭葉変性症の病巣に異常蓄積することが判明し、TDP-43遺伝子の変異が一部の遺伝性ALSでみられることから、TDP-43の異常がALSの発症に関わる重要な因子であると考えられている。

・SOD1
ALS患者で高頻度に見られる原因遺伝子であり、ALSが発症する原因の1つとしてSOD1の遺伝子変異が知られている。

 

TDP-43の凝集は、細胞内で不要になったタンパクを分解する器官であるプロテアソームの働きを阻害すること、または、亜ヒ酸投与による細胞へのストレスによって誘発されるため、同研究ではMEF細胞(マウス胚性線維芽細胞)にプロテアソーム阻害剤のMG-132と亜ヒ酸を投与することでTDP-43の凝集を実現しています。

そして、TDP-43の凝集が認められたMEF細胞にイブジラストを投与することで、TDP-43の凝集排泄促進効果を検証しています。

 

<結果>

結果1:イブジラストはタンパク質TDP-43凝集の排泄を促進させます。

HA染色およびEGFP染色によりTDP-43凝集の規模を解析します。

図表1のAおよびBはそれぞれ、プロテアソーム阻害剤であるMG-132の投与(A)と亜ヒ酸投与(B)における、イブジラストのTDP-43排出効果をHA染色により視覚的に捉えています。

染色されたTDP-43はAおよびB上で細かい粒となって赤く現れます。注意点はB右側のイブジラスト投与のものですが、大きく赤く染まっている部分は細胞核であり、TDP-43ではありません。

AとBの両方でイブジラストが投与されたものの方がTDP-43が少ないことが見て取れます。

さらに、CではTDP-43凝集の割合を数値化しており、MG-132の投与(A)では約40%の減少幅と非常に大きな効果を発揮しており、亜ヒ酸投与(B)においても約20%の減少幅となっています。

なお、両方とも統計的に有意な結果となっています(**:p < 0.01)。

DはEGFP染色によるTDP-43(25kD)凝集を視覚的に捉えています。

TDP-43(25kD)は、TDP-43の異常化の要因であると考えられているC末のトランザクション(「切り離された」の意)が実行されたTDP-43のことです。

TDP-43(25kD)を簡単に説明するのであれば、「異常化へと舵を切ったTDP-43」です。

そしてDではTDP-43(25kD)を染色し、左上が何も投与していない状態(コントロール)、右上がイブジラストのみを投与した状態、左下がプロテアソーム阻害剤であるMG-132を投与している状態、右下がMG-132とイブジラストを投与している状態です。

コントロール(左上)とMG-132によって増加したTDP-43(25kD)凝集(左下)の両方において、イブジラスト投与によってその排泄が促進されていることが分かります。

EはDを数値化したものであり、TDP-43(25kD)の凝集(Aggregates)と直径1μm以上の大規模凝集(Aggresome)の割合を示しています。

TDP-43(25kD)の凝集と大規模凝集においてもイブジラストは排泄効果を促進することが統計学的に立証されました(**:p < 0.01)。

 

結果2:イブジラストは変異性SDD1凝集を減少させます。

ALSが発症する原因の1つとして有名な変異性SOD1凝集の規模を解析します。

図表2のFは変異性SOD1における、イブジラストの変異性SOD1凝集減少効果をRFP染色により視覚的に捉えています。

何も投与していない状態(Control)に対してイブジラストを投与した場合において、変異性SOD1の凝集は減少しています(**:p < 0.01)。

さらに、MG-132を投与し変異性SOD1凝集を増加させた場合においても、イブジラストは変異性SOD1凝集を減少させています(**:p < 0.01)。

以上の結果1,2より、イブジラストは神経変性疾患の主要原因の一つとして認識されているTDP-43やSOD1の異常タンパク質の凝集を減少させ、同疾患に対する治療薬としての可能性を高めました。

 

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