メディシノバ『MN-166(イブジラスト)のアルツハイマー病等の神経変性疾患に対する新たな研究成果(ジャーナル:BBRC)後編上:オートファジー阻害因子』

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メディシノバ『MN-166(イブジラスト)のアルツハイマー病等の神経変性疾患に対する新たな研究成果(ジャーナル:BBRC)前編上:異常タンパク質の凝集』

メディシノバ『MN-166(イブジラスト)のアルツハイマー病等の神経変性疾患に対する新たな研究成果(ジャーナル:BBRC)前編下:オートファジー』

 

生化学および生物物理学を専門とする科学ジャーナルであるBBRC(Biochemical and Biophysical Research Communications)において、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患に対するイブジラストの新たな研究成果が報告されました。

「MN-166(イブジラスト)のアルツハイマー病等の神経変性疾患に対する新たな研究成果(ジャーナル:BBRC)」の前編上では、TDP-43とSOD1の二種類のタンパク質が異常を起こし、その異常タンパク質の凝集が神経変性疾患の原因になると考えられていることから、イブジラストによる凝集した異常タンパク質の排泄促進効果を検証しました。

前編下では、異常タンパク質の排泄がオートファジーによって行われることから、イブジラストとオートファジーの因果関係を検証しました。

本編の後編上では、オートファゴソームとリソソームの合成を阻害するmTORC1に焦点を当て、イブジラストがこのオートファジー阻害因子であるmTORC1に影響を与えることでオートファジーを活性化させているのかどうかを検証しました。

mTORC1はリソソーム膜に存在し、TFEBと呼ばれる因子をリン酸化することによりオートファジー(オートファゴソームとリソソームの合成)を阻害しています。

そこで本論文では、イブジラストがmTORC1の持つTFEBリン酸化能力を排除しているのではないかと考えました。

mTORC1の構造上、リン酸化能力はp70S6Kと呼ばれるタンパク質に起因します。

そのため、mTORC1からp70S6Kを排除することが出来れば、TFEBのリン酸化は起こらず、結果としてオートファゴソームとリソソームの合成は阻害されず、オートファジーが促進されます。

 

<結果>

結果3:イブジラストはオートファジー阻害因子を減少させます。

イムノブロッティング法と呼ばれる電気誘導タンパク転写をすることによりp70S6Kを検出します(図表4)。

図表4A左では、一般環境下(Control)、EBSSによるp70S6K減少環境下(Starvation)、EBSS後、アミノ酸活性(+AA)処理によるp70S6Kの回復環境下(Starvation + AA)における、イブジラストのp70S6K減少効果を示しています。

なお、EBSSは細胞のオートファジー観測に用いられる試験薬であり、HEK293においては細胞のアミノ酸を欠如させることによりオートファジーを活性化させる作用がありますが、mTORC1においてはp70S6Kを減少させる作用があります。

一般環境下での無投与(Control)とイブジラストの比較から、イブジラストがp70S6Kを減少させていることが見て取れます。

EBSSによるp70S6K減少環境下では、無投与とイブジラストの両方でp70S6Kが検出されていませんが、これはEBSSによる影響が強く出ているためです。

A右はA左で検出されたp70S6Kの割合を数値化グラフとして示しています。

統計解析の結果、イブジラストは一般環境下において約50%のp70S6Kの減少(p < 0.05)、EBSS + AA環境下では無投与に対して約70%のp70S6Kの減少を示しました。

図表5では免疫蛍光により、mTORC1の活性化とリソソームのオートファゴソームとの合成活性化を検出しています。

図表5のmTOR項目はmTORC1の活性化を表し、明るい赤色が目立つところが活性化しているmTORC1です。

無投与とイブジラスト投与では、イブジラストがmTORC1の活性を抑制していることが分かります。

Lysosome項目はリソソームのオートファゴソームとの合成活性化を表し、明るい緑色の部分が合成が行われている箇所となります。

見比べると、イブジラスト投与の方がより合成が活発に行われていることが分かります。

以上より、イブジラストがmTORC1のp70S6Kを減少させ、オートファジー阻害因子であるmTORC1の活性化を抑制し、オートファゴソームとリソソームの結合を増幅させることで、オートファジーの促進を促していることが立証されました。

 

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